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[Science] 10000분의 1…코로나 치료제, 어디까지 왔나

By July 7, 2020 No Comments

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코로나19가 단기간 내에 종식되기는 어렵고 올겨울에 다시 유행할 것이라는 암울한 전망까지 나오고 있다. 백신과 치료제 개발에 이목이 집중되는 이유다.

신약과 백신개발 과정에서 반드시 거쳐야 하는 과정이 임상이다. 의약품은 생명에 직접 영향을 주기 때문에 1상, 2상, 3상(4상은 필수 단계는 아님) 단계를 거쳐 안전성과 효능을 확인한 다음에야 시판이 허용된다.

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1상은 건강한 성인 20~100명을 대상으로 약물의 체내 흡수, 분포, 대사, 배설 등에 대한 자료를 수집해 안전성을 평가한다. 2상은 100~500명을 대상으로 적정 투여량과 용법 등을 평가하고, 3상은 1000~5000명을 대상으로 진짜 의약품 투여군과 위약(가짜약) 대조군으로 나눠 약물의 유효성과 안전성을 최종적으로 검증한다. 4상은 약물 판매 후 부작용이 발생하면 그 원인을 추적해 안전성을 제고하고 추가 연구를 시행하는 절차다.
네이처 리뷰에 따르면 일반적으로 신약은 1~3상이 평균 6~7년, 임상 후 상용화까지 6개월~2년이 걸린다. 임상 소요비용도 3340만달러(약 410억원), 3상에만 평균 2140만달러(약 260억원)에 달할 만큼 크다. 이처럼 임상 시간과 비용이 만만찮은 것도 있지만 더 큰 어려움은 이런 지난한 과정을 모두 통과한 뒤에 신약으로 탄생하는 확률이 높지 않다는 점이다. 일반적으로 신약 후보물질은 보통 5000~1만개에서 1~2단계 선별과정을 거쳐 250개 정도로 줄인 뒤 동물실험(전임상 시험)을 통해 평균 5개만 살아남는다. 전임상 단계는 3~5년이 걸리고 자금난으로 동물실험을 포기하는 곳이 많아서 `죽음의 계곡`이라고 불린다. 전임상을 통과한 신약후보의 임상시험 성공률은 5분의 1~3분의 1로 높아진다. 사람을 대상으로 진행한 임상시험에서 안전성과 유효성이 인정되면 미국 식품의약국(FDA)이나 국내 식품의약품안전처(식약처)와 같은 공식 검증을 받고 시판된다. 일반적으로 신약 탄생 확률은 1만분의 1 수준에 그친다.

이처럼 까다롭고 엄격한 다단계를 거쳐 신약으로 탄생하지만 코로나19 사태가 너무 긴박하게 진행되다보니 코로나19 치료제와 백신의 임상속도는 일반적인 것과는 다르다. 치료제와 백신이 시급하다보니 곧바로 임상 2~3상으로 건너뛰어 진행되는 속도전을 펼치고 있다. 또 개발 속도를 앞당기기 위해 새로운 신약물질을 찾는 대신 기존에 개발된 항바이러스제를 가지고 코로나19 확진환자 상태에 맞게 투여용량 및 투여기간, 타 의약품과의 병용 등을 임상시험하는 길을 택하고 있다.

그렇다면 현재 코로나19를 종식시킬 `게임체인저`로 거론되는 치료제의 임상시험은 어느 단계까지 와 있을까.

24일 현재 코로나19 치료제로 가장 앞선 것은 임상 3상시험을 하고 있는 에볼라 치료제 렘데시비르(Remdesivir)다. 시카고대 연구팀이 임상에 참여한 125명(중증환자 113명 포함)에게 렘데시비르를 투약한 결과 대다수가 발열 및 호흡기 증상이 빠르게 회복되고 일주일 내 퇴원했다. 미국 제약사 길리어드 사이언스는 이달 임상시험 결과를 발표하고 중등도 환자 임상결과는 다음달 공개할 예정이다. 국내 렘데시비르 임상시험은 서울대병원이 미국 국립보건원(NIH 산하 NIAID)과 협력해 지난달 3일 돌입했다. 임상 3상은 투여 약품 효능·효과, 용법·용량, 사용 시 주의사항, 장기 복용 시 나타날 수 있는 부작용을 살펴보는 임상시험으로 시판 허가를 얻기 위한 마지막 단계다. 렘데시비르는 에볼라 치료제로 출발했지만 임상시험에서 효능 문제가 제기돼 개발이 중단됐다. 그런데 뜻밖에 코로나19를 정복할 `구세주`로 부활할 기회를 맞은 셈이다. 도널드 트럼프 미국 대통령이 `신의 선물`이라고 허풍을 떨었던 하이드록시클로로퀸(Hydroxychloroquine) 임상3상 계획도 지난 20일 미국 FDA의 심사를 통과했다. 그러나 클로로퀸은 시력손상, 근육질환, 식욕부진, 피부발진, 심장병 등 심각한 부작용이 보고된 데 이어 지난 21일에는 치료 효과는 없고 오히려 사망 확률만 높인다는 논문이 발표돼 논란의 중심에 서 있다. 미국 사우스캐롤라이나대 연구팀이 사망환자 368명을 조사한 결과, 클로로퀸을 투여하지 않은 환자 158명의 사망률은 11%에 그쳤지만 클로로퀸을 항생제인 아지트로마이신과 함께 투여한 환자 113명의 사망률은 22%로 나타났다.

이에 앞서 지난주 프랑스 연구진이 코로나19 중증환자 181명을 대상으로 클로로퀸 복용환자 84명과 비복용자 97명을 비교 분석한 결과, 각각 20.2%, 22.1%가 중환자실로 옮겨지거나 7일 안에 사망해 복용하거나 복용하지 않거나 차이가 거의 없었다.

그동안 코로나19 치료제로 주목받았던 주요 후보군은 렘데시비르, 클로로퀸, 칼레트라 등이다. 하지만 지금까지 진행된 임상시험 결과 렘데시비르가 가장 안전하고 효과가 좋은 것으로 밝혀지고 있다.

국내에서 코로나19 임상시험이 활발한 것은 항체의약품이다. 백신이 바이러스에 감염되기 전에 몸 안에 인위적으로 독성을 줄인 병원체를 주입해 면역체계를 활성화하고 바이러스항체를 만들어주는 것이라면, 항체의약품은 면역세포 신호전달체계에 관여하는 단백질을 개량해 질병을 치료하는 재조합 바이오의약품이다.

방역당국은 22일 “코로나19 환자의 중화항체(바이러스 활성도를 차단하는 항체)는 명확하지 않지만 방어력이 있는 듯하다”고 밝혔다. 최근 중화능력 검증에서 최종 항체후보군 38개를 확보한 셀트리온은 6월 동물실험을 한 뒤 오는 7월쯤 사람에게 임상시험할 예정이다. 중화능력 검증은 항체와 바이러스를 혼합해 숙주 세포에 감염시킨 후 항체에 의해 숙주세포가 살아나는 정도를 알아보는 시험법이다. 셀트리온은 세포주 개발이 완료되면 인체임상물질 대량생산에 착수하는 동시에 실험쥐 효력시험·영장류 독성시험을 병행해 기간을 최대한 앞당길 방침이다.

이뮨메드는 인플루엔자와 B형간염 치료제로 개발 중이던 항체물질(HzVSF) 약물을 코로나19 치료제로 개발하겠다고 밝혔다. 6월 중 임상시험 계획을 신청해 7월께 2상임상을 시작하겠다는 복안이다. 이뮨메드는 식약처 승인을 받아 코로나19 위중·중증환자 7명에게 HzVSF 약물을 투여해보니 4명에게서 바이러스가 없어졌고 나머지 3명 중 2명은 변화가 없었고 1명은 평소 앓고 있던 폐암환자인데 사망했다고 밝혔다. 리제네론은 사노피와 함께 기존 항체의약품(제품명 케브자라)의 코로나19 치료를 위해 지난달부터 임상2·3상을 진행하고 있다. 케브자라(성분명)는 류머티즘관절염 치료제로, 인터류킨-6 수용체 표적 단일클론항체 의약품이다.

치료제보다 까다로운 `백신` 개발…WHO 보고된 70개 중 3개 임상 돌입

코로나19 백신 개발은 세계보건기구(WHO)에 보고된 70여 개 중 3개가 임상시험에 들어갔다. 백신 임상시험은 환자가 아닌 건강한 사람을 대상으로 하기 때문에 인허가 기준이 훨씬 엄격하고 까다롭다. 이로 인해 개발 기간이 치료제보다 더 오래 걸린다.

현재 중국 제약사 칸시노바이오로직스와 베이징 생명공학연구소가 손잡고 제1상, 제2상 임상시험을 동시에 진행하고 있다. 이에 앞서 미국 모더나테라퓨틱스와 국립보건원(NIH) 산하 국립알레르기·감염병연구소(NIAID)가 세계 최초로 코로나19 백신 임상시험에 착수한 바 있다. 미국 제약사 이노비오(Inovio)도 중국 어드백신생명공학과 제휴해 6일 임상시험에 들어갔다.

이노비오는 한국인 과학자 조셉 김이 세운 회사인데 코로나19 DNA 백신을 개발하고 있다. DNA 백신은 바이러스 항원을 만들어낼 수 있는 유전자를 인체에 투여해 면역반응을 유도하는 백신이다. 이노비오는 한국에서도 이르면 6월부터 코로나19 DNA 백신 후보물질에 대한 인체 임상시험을 한다.

미국, 중국을 비롯해 영국, 일본 대학들도 백신 개발이 뛰어들었고 독일, 스웨덴, 러시아, 인도도 가세했다. 독일 정부는 22일 마인츠에 본사를 둔 바이오엔테크가 미국 화이자와 공동으로 개발 중인 백신후보물질(BNT162)의 인체 임상시험을 허가했다. 이번 임상시험에는 18~55세 시민 200여 명이 참가한다. 영국은 옥스퍼드대와 런던 임피리얼칼리지에 각각 2000만파운드(약 304억원)와 2250만파운드(약 341억원)를 지원하기로 하고 23일 백신 개발 및 임상시험에 착수했다.

국내에서도 코로나19 백신 개발이 활발하다.

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주로 합성항원 백신, DNA 백신, 바이러스전달체(mRNA) 백신 등이다. 합성항원 백신은 면역반응을 유도할 수 있는 병원체의 일부 단백질(항원)만 유전자 재조합 기술로 합성해 제조한 백신을 말한다. DNA 백신은 병원균이나 바이러스 유전자(gene) 중 일부를 인공적으로 복제해 근육에 주사해 면역반응을 일으키고 그 병원균이나 바이러스에 대해 면역을 갖게 한다. mRNA 백신은 질병을 일으키는 바이러스항원을 생성하는 mRNA를 인체에 접종하면 mRNA가 전달된 세포가 백신공장처럼 바이러스항원을 만들어 바이러스를 예방 및 치료하는 면역반응을 유도한다.

[이병문 선임기자][ⓒ 매일경제 & mk.co.kr, 무단전재 및 재배포 금지]


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